九三三年吴国桢任汉口的市长，尽心市政建设，曾主持修建沿江大堤和沿江大道，战时复为保卫大武汉，作出积极贡献。一九三九年吴国桢又任战时陪都chóngqìng的市长，实施疏建并重、城乡并重、心物并重三个‘并重‘纲领，并积极修建防空洞，以减少rì本军机轰炸chóngqìng的损失。一九四六年任上海的特别市长，竭力控制财政预算，取缔黑市和jiān商，试图稳定濒临崩溃的财政经济。一九四九年再任台湾的省主席兼保安司令，协助蒋氏父子稳定台湾的统治。吴国桢能够四次出任中国重要省市长官，首先在于他得到了蒋介石的高度宠爱和信赖。
一九二六年秋由美归国后，吴国桢初任上海政治学校教授，后由张群推荐入政界任职。一九三二年被蒋介石揽任为私人秘，其才华深受蒋介石赏识，虽然吴氏任此职时间不长，但由此与蒋介石结成密切关系，成为其屡受重用和进入中枢任职的重要原因。其次，吴国桢在四任省市长官期间所显示出来的为人与才能也为各方所赞赏。新中国成立前夕，著名外交家颜惠庆到běijīng参加国共谈判，颜惠庆对吴国桢非常赏识，他对**说：‘你们只想做对中国有益的事，现在我们有一个非常好的上海的市长，但你们却把他列入头等战犯。‘当时，在中国**公布的内战战犯名单中，吴国桢位列第十七位。**回答：‘那丝毫没有关系，瞧傅作义将军，他也是头等战犯，但他到我们这边来了。你回去告诉吴国桢。要他就呆在那里，既然你们喜欢他，我们让他留在上海当市长。‘在周恩来的安排下，几天后，**地下党果然派人与他联络，惜未为坚持**立场的吴国桢所接受。
蒋介石下野后，吴国桢随蒋四处行动，作为他的幕僚，出谋划策，并在一九四九年八月一rì成立的中国国民党总裁办公室内任职，但吴国桢亦特别对台湾政治有所动作，此亦种下了陈诚对吴国桢不满的远因。一九四九年十二月七rì，国民zhèngfǔ迁往台北。十二月十五rì，蒋中正任命吴国桢接替陈诚担任台湾的省主席兼保安司令、行政院政务委员，以利用吴国桢“mínzhǔ先生” 的形象，“全力争取美援” 。吴国桢担任台湾的省主席期间，致力于推动台湾人地方自治、农业改革，允许某些地方官员职位由普选产生，并试图减少滥用jǐng权。但是在抗美援朝爆发后，美国改为全力支持国民zhèngfǔ并给予美援，吴国桢的地位也因此下降，与蒋经国与彭孟缉的特务系统也不断发生冲突。台湾火柴公司总经理王哲甫无辜被捕，吴国桢下令放人。台湾保安副司令彭孟缉执行蒋经国命令，坚不放人，先判死刑；由于吴国桢的反对，经蒋介石出面，改判七年徒刑。吴国桢已完全无法再与蒋经国共事，蒋中正曾派黄伯度传话，许以行政院长之职，要吴国桢好好与蒋经国合作，愿当院长兼省主席亦可。但吴国桢一概拒绝，偕妻上rì月潭，声言非辞职照准不下山。一九五二年复活节，吴国桢由rì月潭下山，在台中“无锡饭店”用餐，饭毕下楼，见包姓司机脸sè惨白；吴国桢的